【药化】吉林大学项金宝课题组Green Chem.：新型电触发器--对甲氧羰基苄基（pMCB）作为羧酸、磷酸和醇的电控保护基团

导语

保护基团在有机合成和药物化学领域有着广泛的应用。有机电合成使用电子作为无痕试剂为选择性脱除保护基团提供了新的选择。吉林大学项金宝教授课题组开发了一种电控方法，该方法可在拟生理pH条件下特异性地断裂C−O键，实现包括天然产物、药物和荧光探针在内的羧酸、磷酸和醇的可控释放。相关成果在线发表于Green Chem.（DOI：10.1039/D2GC00513A）。

前沿科研成果

新型电触发器——对甲氧羰基苄基（pMCB）作为羧酸、磷酸和醇的电控保护基团

新型药物释放系统开发有望提高临床用药的安全性和有效性，已成为药学领域的研究热点。对甲氧基苄基（PMB）和苄基是有机合成和药物化学研究领域常用的保护基团，去除PMB基团的经典条件是采用化学计量的DDQ或CAN，而去除苄基的通常条件是Pd/C催化氢化（图1A）。由于苛刻的去保护条件，限制了PMB和苄基在生理条件下的应用。本文通过发展新的保护基团pMCB，实现了拟生理pH条件下包括天然产物、药物和荧光探针在内的羧酸、磷酸和醇的电控释放（图1B）。 

图1. 基于苄基的去保护体系（来源：Green Chem.）

首先，作者通过系统的电合成反应条件研究，确定了选择性脱除pMCB基团的电化学反应条件，即以4-甲基苯甲酸4-(甲氧羰基)苄酯1a为底物，石墨棒为阴阳极，Et₃N为牺牲剂，PBS为电解质，CH₃CN为共溶剂，37 ℃条件下10 mA恒电流通电3.5h，分别以97%和96%的收率得到目标产物2a和3。

图2. pMCB底物适用性研究（来源：Green Chem.）

基于上述得到的最佳反应条件，作者设计并考察了反应适用范围（图2）。通过报道的研究结果分析，该电化学方法具有如下优势：（1）具有十分广泛的底物适用范围，兼容烷氧基、芳氧基、烷基和磺酰基等各种官能团以及萘、苯并呋喃和吲哚等各种芳环，同时适用于氨基酸、多肽、天然产物、药物和荧光探针等底物。（2）具有高度的基团选择性，对CO₂Me、NBoc、NCbz、OAc以及OBn等敏感保护基团兼容。（3）容易克级放大（图3）并适用于其他水溶性底物（图4），值得关注的是在低浓度下（1.0 mM），电化学反应前后pH值几乎保持不变（7.4−7.5）（图4b）。

图3. 克级反应（来源：Green Chem.）

图4. 水溶性底物电化学脱保护和1.0 mM浓度反应（来源：Green Chem.）

综上，作者报道了一种适用于羧酸、磷酸和醇的电控保护基团pMCB，可在拟生理pH条件下特异性地断裂C−O键从而释放母体化合物，该体系有望在化学生物学和药物化学领域发挥重要作用。该工作以“New electrotriggers: p-methoxycarbonylbenzyl (pMCB) as an electroremovable protecting group for carboxylic acids, phosphoric acids and alcohols”为题发表在Green Chem.（DOI: 10.1039/D2GC00513A）上，第一作者为吉林大学药学院宁树林博士生，通讯作者为吉林大学药学院项金宝教授（论文作者：Shulin Ning, Lianyou Zheng, Qiansong Gao, Lingling Shi, Yueling Liu, Chengcheng Sun, Zhuoqi Zhang and Jinbao Xiang）。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和吉林省科学技术厅的资助与支持。

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项金宝教授简介

项金宝，吉林大学药学院教授、博士生导师，吉林大学组合化学与创新药物研究中心主任。于吉林大学化学学院获学士、博士学位（导师：柏旭教授），之后入职药学院任教，历任讲师、副教授、教授，曾赴美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）做访问学者（合作导师：Phil S. Baran院士）。主要从事药物合成新技术与新药创制研究方面的科研工作，以第一或通讯作者在Nature等期刊发表SCI论文30余篇，入选国家“万人计划”青年拔尖人才支持计划。

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